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导语

今天给同学们分享一篇孟德尔随机化+泛癌的生信文章“Association between dried fruit intake and pan-cancers incidence risk: A two-sample Mendelian randomization study”，这篇文章于2022年7月18日发表在Front Nutr期刊上，影响因子为5。

观察研究表明，摄入干果可能与癌症发病率有关；然而，混杂因素使结果容易受到干扰。因此，作者进行了一项两样本孟德尔随机化（MR）研究，以探讨干果摄入与11种特定位点癌症之间的因果关系。

1. 工具变量的详细信息

筛选后，确定了43个与干果摄入量密切相关（P＜5×10–8）且相互独立（R2＜0.001）的SNPs。这43个SNPs的曼哈顿图如图1所示。平均F统计量为24.7464（范围17.4989–47.9013），表明由于弱IVs的影响，结果不太可能出现偏差，这与假设1一致。根据PhenoScanner的搜索结果，这43个静脉注射中没有癌症相关SNP；因此，作者在随后的分析中使用这43个SNPs作为IVs来估计干果摄入和11种位点特异性癌症的因果影响。

图1 从暴露数据集中确定为工具变量（IV）的43个SNPs的曼哈顿图

2. 干果摄入量与特定部位癌症的因果关系分析

使用IVW和WM方法对干果摄入量与11种特定位点癌症的因果关系进行分析。IVW方法的结果支持了干果摄入量与口腔/咽癌、肺癌、鳞状细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和宫颈癌之间的因果关系。干果摄入量越高，癌症发病风险越低。果脯摄入量每增加一个标准差，口腔/咽部癌症的风险降低82.68%（OR=0.1732，95%CI:0.0433-0.6922，P=0.0131）；肺癌风险降低了67.01%（OR=0.3299，95%CI:0.1695-0.642，P=0.0011）；鳞状细胞肺癌的风险降低了77.00%（OR=0.2300，95%CI:0.0884-0.5986，P=0.0026）；乳腺癌症风险降低53.07%（OR=0.4693，95%CI:0.3261-0.6753，P=4.62×10-5）；卵巢癌症风险降低39.72%（OR=0.6028，95%CI:0.3960-0.9177，P=0.0183）；胰腺癌症风险降低97.26%（OR=0.0274，95%CI:0.0011–0.6784，P=0.0280）；宫颈癌症的风险降低了0.53%（OR=0.9947，95%CI:0.9897-0.9998，P=0.0482）。WM方法也支持摄入干果与肺癌、鳞状细胞肺癌、乳腺癌和胰腺癌之间的因果关系。然而，对于肺腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌和脑癌，IVW和WM方法都没有显示出统计学意义。结果的细节如图2所示。

图2 两样本孟德尔随机化（MR）森林图评估干果摄入量与癌症风险之间的关系

散点图显示了静脉注射对暴露和结果的估计影响，图中上升的斜率表明干果摄入量与特定部位癌症风险之间呈负相关。此外，由于从不同结果数据集提取的结果以及具有中间等位基因频率的回文SNP的缺失，在干果摄入与各种类型癌症之间的因果分析中使用的IVs数量不相等。

漏斗图显示，当使用单个SNP作为IV时，因果效应是对称分布的，表明结果不太可能受到潜在偏差的影响，并且结果稳定可靠。

3. 单变量双样本孟德尔随机化结果的敏感性分析

使用MR Egger回归分析来检验基因多效性的存在。在11种位点特异性癌症（口腔/咽癌、肺癌、鳞状细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺腺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌和脑癌）中，所有截距项均接近零（P>0.05），表明结果可能较少受到潜在偏倚的影响。同时，MR-PRESSO方法也得到了与MR-Egger回归一致的结果；也就是说，基因多效性并不存在。尽管在肺癌、鳞状细胞肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌中，MR-PRESSO分析的P值小于0.05，但MR-PRESSO破坏试验的结果得到了水平多效性缺失的支持（P>0.05）。这里的MR-PRESSO失真测试是指去除异常SNP后的结果与初始结果之间是否存在差异。

留一分析用于分析IVW方法的结果。单独去除每个SNP后，结果与因果效应分析中的IVW方法一致，表明没有单个SNP影响因果估计结果。Cochran统计检验显示，在口腔/咽癌、卵巢癌、胰腺癌、宫颈癌、肺腺癌、甲状腺癌、膀胱癌和脑癌之间，与干果摄入相关的SNP没有统计学显著的异质性效应（Q值>0.05）。尽管肺癌、肺鳞状细胞癌、乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌的结果显示出异质性（Q值<0.05），但多重随机效应模型的结果与MR估计值一致，表明干果摄入与肺癌、肺鳞癌和乳腺癌之间存在因果关系（P<0.05）；而与子宫内膜癌症、前列腺癌症无相关性（P>0.05）。本研究结果的可靠性可以进一步解释。

4. 多变量孟德尔随机化分析

对每种癌症进行的多变量MR分析发现：对于癌症，调整新鲜水果摄入量（OR=0.2383，95%CI:0.1085–0.5233，P=0.0004）、维生素C（OR=0.3958，95%CI：0.1794–0.8732，P=0.0217）、BMI（OR=0.3419，95%CI:0.1858–0.6291，P=0.006）、教育年限（OR=0.2946，95%CI:0.1295–0.6701，P=0.0036）、，四者均为（OR=0.2931，95%CI：0.129–0.6659，P=0.0034），干果摄入量与癌症的因果关系仍然存在，与单变量MR相比，多变量MR的因果关系影响大小略有增加（图3A）；对于鳞状细胞肺癌，调整新鲜水果摄入量（OR=0.2586，95%CI:0.0841-0.7954，P=0.0183）、维生素C（OR=0.2278，95%CI:0.0727-0.7135，P=0.0111）、BMI（OR=0.285，95%CI:0.1145-0.7094，P=0.007）、教育年限（OR=0.2156，95%CC:0.0665-0.6993，P=0.0106）以及所有这四个因素（OR=0.2804，95%CI:0.0804-0.9778，P=0.046），尽管与单变量MR相比，多变量MR中因果关系的影响略有减弱，但摄入干果和鳞状细胞肺癌癌症仍然存在因果关系（图4B）；对于癌症，调整新鲜水果摄入量（OR=0.4911，95%CI:0.3166-0.7618，P=0.0015）、维生素C（OR=0.5601，95%CI：0.3129-0.8185，P=0.0055）、BMI（OR=0.3393，95%CI:0.229-0.5028，P=7.12×10-8）、受教育年限（OR=0.574，95%CI:0.365-0.9029，P=0.0163）以及所有这四个因素（OR=0.399，95%CI:0.1971-0.5829，P=0.001）后，摄入干果与癌症仍有因果关系，与单变量MR相比，多变量MR中因果关系的影响大小略有增加（图3C）。尽管与单变量MR相比，多变量MR中因果关系的影响略有减弱，但摄入干果和鳞状细胞肺癌癌症仍然存在因果关系（图3B）；对于癌症，调整新鲜水果摄入量（OR=0.4911，95%CI:0.3166-0.7618，P=0.0015）、维生素C（OR=0.5601，95%CI：0.3129-0.8185，P=0.0055）、BMI（OR=0.3393，95%CI:0.229-0.5028，P=7.12×10-8）、受教育年限（OR=0.574，95%CI:0.365-0.9029，P=0.0163）以及所有这四个因素（OR=0.399，95%CI:0.1971-0.5829，P=0.001）后，摄入干果与癌症仍有因果关系，与单变量MR相比，多变量MR中因果关系的影响大小略有增加（图3C）。然而，对于口腔癌/咽癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肺腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌和脑癌，在对多变量MR进行校正后，干果摄入量与结果之间的因果关系没有统计学意义。

图3 多变量孟德尔随机化的森林图

5. 验证

在验证队列中，IVW方法的结果支持干果摄入与肺癌、鳞状细胞肺癌和乳腺癌之间的因果关系。干果摄入量越高，癌症发病风险越低。干果摄入量每增加一个标准差，癌症风险就会降低76.86%（OR=0.2314，95%CI:0.0847-0.6323，P=0.0043）；鳞状细胞肺癌风险降低93.11%（OR=0.0689，95%CI:0.0082–0.5773，P=0.0136）；乳腺癌风险降低45.24%（OR=0.5476，95%CI:0.3307-0.9067，P=0.0192）；然而，对于口腔癌/咽癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肺腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、前列腺癌、膀胱癌和脑癌，IVW和WM方法都没有显示出统计学意义。结果的细节如图4所示。MR-Egger回归分析和MR-PRESSO方法在一定程度上排除了水平多重性对因果关系的影响（图4）。Cochran的统计检验没有发现异质性对因果关系估计的显著统计影响，确保了结果的稳健性。对于子宫内膜癌（校正P值=0.4793）和口腔/咽部癌症（校正P价值=0.9565），“MRlap”的分析结果表明，在调整样本交集的影响后，干果摄入与这两种癌症之间的因果关系与两个样本MR的结果一致。

图4 两样本孟德尔随机化（MR）估计的森林图

总结

干果摄入对癌症的影响，目前相关研究尚不完善，但有研究提到，许多有益的植物化学物质即使在加工后也能保存下来，因此，摄入干果可以帮助预防癌症。从另一个角度来看，新鲜果和干果对癌症影响的潜在机制需要进一步探索。研究干果对某些癌症的保护作用背后的潜在机制，可能有助于癌症防治的药理学发展。对这篇文章的思路感兴趣的老师，欢迎扫码咨询！

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