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导语

今天给同学们分享一篇孟德尔随机化的生信文章“Educational attainment, structural brain reserve and Alzheimer’s disease: a Mendelian randomization analysis”，这篇文章于2022年10月31日发表在Brain期刊上，影响因子为15.255。

受教育程度越高，患阿尔茨海默病的风险越低。然而，支撑这种联系的生物学机制仍不清楚。教育对阿尔茨海默病的保护作用可能是通过增加大脑储备来介导的。作者使用两个样本的孟德尔随机化来探索教育程度、MRI表型所代表的大脑结构储备与阿尔茨海默病之间的假定因果关系。

1. 基因预测的教育程度与阿尔茨海默病风险的反向关联

在所有MR方法中，有强有力的证据表明遗传代理的EA和阿尔茨海默病之间存在反向关联（图1）。主要IVW分析的结果表明，遗传预测YOS（~4.2年）的每一次SD增加都与阿尔茨海默病几率降低30%有关（OR=0.70，95%CI0.60，0.80）。加权中位数和MR-PRESSO方法提供了与IVW分析类似的估计，而在污染混合物和MR Egger分析中观察到更大的反向估计（图1）。

图1 遗传代理EA与阿尔茨海默病之间关系的MR估计

Cochran的Q统计数据没有提供证据表明，由于偶然性，变异特异性因果估计的异质性比预期的要多。使用MR Egger截距测试没有证据表明方向多效性，图中没有偏离对称性的证据。Steiger方向性测试表明，332个与教育相关的SNPs中有24个（7%）解释了阿尔茨海默病的变异比EA的变异更多。当这些变体被排除在分析之外时，仍然有强有力的证据表明遗传代理教育与阿尔茨海默病呈反比（ORIVW=0.72，95%CI 0.62，0.83）。

相反，正如预期的那样，基因预测的阿尔茨海默病与多年的教育之间没有关联。IVW估计值（表示阿尔茨海默病几率每增加一倍，YOS的SD变化）为0.00（95%CI 0.00，0.01，P=0.145）。

2. 基因预测的教育程度与大脑结构的关系

在校正多重测试后，遗传代理的EA与皮层宏观结构的四个指标呈正相关（图2）。在IVW分析中，遗传预测YOS的每个SD增加都与表面积增加0.30 SD（95%CI 0.20，0.40）、皮质体积增加0.29 SD（95%CI 0.20，0.37）、固有曲率增加0.18 SD（95%CI0.11，0.25）和局部回转指数增加0.21 SD（95%CI 0.11，0.31）有关。此外，观察到细胞内体积分数（βIVW=−0.09，95%CI−0.15，−0.03）和白质高信号总体积（βIVW=−0.14，95%CI−0.23，−0.05）呈负相关。多效性稳健方法的结果与IVW分析大致一致。对于局部回转指数、细胞内体积分数和白质高信号体积，MR Egger估计周围的置信区间包括零。然而，点估计仍在同一方向上，所有其他稳健方法都与IVW分析一致。

图2 脑脊髓炎和脑成像衍生表型之间双向关联的MR估计

所有分析都证明了变异特异性因果估计存在异质性的重要证据。皮质表面积的显示出轻微偏离对称性，但所有其他图都与IVW估计值对称。MR Egger截距试验在任何分析中都没有显示出定向多效性的证据，并且在任何留一图中都没有失真。与EA相比，与教育相关的SNPs解释了成像表型的更多差异，其比例从细胞内体积分数的14%到白质高信号体积的30%不等。在从每次分析中排除无效变异的敏感性分析中，所有估计值都向零衰减，并且与局部回转指数和白质高信号量的相关性不再具有统计学意义。

3. 基因预测的大脑结构与教育程度的关系

经过多次测试校正后，三种皮层宏观结构表型（表面积、体积和固有曲率）的遗传预测水平与EA呈正相关（图2）。IVW估计值表示遗传预测的成像衍生表型水平每增加1 SD，YOS（SD单位）的变化，表面积为0.13（95%CI 0.10，0.16），体积为0.15（95%CI 0.11，0.19），固有曲率为0.12（95%CI 0.04,0.19）。对于皮质表面积和体积，所有稳健的方法都提供了与IVW分析类似的估计，但MR Egger估计的置信区间比其他方法要宽得多，并包括零。MR Egger对遗传预测的内在曲率和EA之间的相关性的估计是负的，而对这种相关性的所有其他估计都是正的。然而，MR Egger估计的置信区间仍然与所有其他点估计重叠。

使用Cochran的Q统计，作者在所有三项分析中都发现了异质性的证据。然而，漏斗图几乎没有显示偏离对称性的证据，并且在任何分析中，MR Egger截距项与零没有显著差异。在漏一敏感性分析中，排除任何变体后，总体IVW估计值没有变化。Steiger方向性测试没有发现任何SNPs，这些SNPs在任何分析中解释了EA比成像表型更多的变化。

4. 遗传预测阿尔茨海默病与大脑结构的关系

使用主要的IVW分析方法，作者没有发现任何成像衍生表型的遗传预测水平与阿尔茨海默病之间存在关联的证据（图3）。然而，遗传预测的阿尔茨海默病与大脑结构的四个指标有关（图3），即皮层定向分散指数降低[βIVW=−0.02（遗传代理阿尔茨海默病几率每增加一倍的SD单位），95%CI−0.03，−0.01]，白质平均扩散率增加（βIVW=0.02，95%CI 0.01,0.04），两个半球的海马体积减少（左半球：βIVW=−0.02，95%CI−0.03，−0.01；右半球：βIV W=−0.02,95%CI−0.04，−0.01）。对于左海马体积和右海马体积，所有稳健的方法都提供了与IVW分析相似的估计值。对于方位分散指数，污染混合物估计的95%置信区间包括零点，但点估计与其他方法相同。污染混合物和MR-PRESSO方法都表明遗传预测的阿尔茨海默病与白质平均扩散率之间存在零关联。

图3 脑成像衍生表型与阿尔茨海默病之间双向关联的MR估计

作者发现了变异特异性因果估计的异质性证据，证明遗传代理阿尔茨海默病与白质平均扩散率之间的关联。此外，在使用MR Egger截距测试的分析中，有证据表明潜在的水平多效性。漏斗图中几乎没有偏离对称性的证据。在漏一敏感性分析中，遗传预测的阿尔茨海默病与所有四种成像衍生表型的关联似乎完全由一种遗传变异（rs12721046）驱动。在每种情况下，将该变体从分析中排除会使IVW估计值衰减到零。为了进一步研究IVW估计对该变体的依赖性，作者进行了事后单SNP MR分析，并使用森林图可视化了结果。尽管rs12721046变体对任何成像衍生表型都没有异常的MR估计，但其估计的精度异常高，导致该变体在每种情况下都主导着更广泛的多基因信号。在Steiger滤波敏感性分析中，所有仪器都解释了阿尔茨海默病的变异比成像表型的变异更多。

总结

总之，作者的研究结果增加了广泛的观察性流行病学文献，以及来自越来越多的MR调查的证据，为增加EA对阿尔茨海默病风险的因果保护作用提供了支持。此外，作者的研究结果支持教育与皮质宏观和微观结构的几个方面之间潜在的双向因果关系。然而，作者没有发现任何证据表明这些结构改变对阿尔茨海默氏症的风险有下游影响，或者它们位于从教育到阿尔茨海默病的因果途径上。观察到的EA增加对阿尔茨海默氏症风险的保护作用可能是通过这些特定的MRI表型未捕获的其他结构脑变化或其他生物学机制介导的。对这篇文章的思路感兴趣的老师，欢迎扫码咨询！

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