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非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?

单基因思路 管理员 157℃ 0评论

非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?插图今天和大家分享的是2019年11月份发表在Aging (Albany NY)杂志上的一篇文章(IF=5.515)“Identification of molecular correlations of RBM8A with autophagy in Alzheimer’s disease”。文章中作者作者利用GEO数据库的3个阿尔兹海默症患者的数据集,分析差异基因并进行WCGNA模块分析,构建LASSO回归模型,研究出RBM8A在AD疾病发展中的作用。

Clinical significance and immunogenomic Identification of molecular correlations of RBM8A with autophagy in Alzheimer’s disease

阿尔兹海默症中RBM8A与自噬分子的相关性研究

一、研究背景

 阿尔茨海默氏病(AD)是老年痴呆症的主要原因。该病初始症状是轻度记忆障碍,并随着病情恶化而发展为认知障碍和语言障碍等,目前为止尚无有效的治疗方法可以治愈AD。有研究显示某些RNA结合蛋白核蛋白(RNP)在神经发育中起着重要作用。其中EJC的核心蛋白之一RBM8A的高表达会导致焦虑样行为增加,社交互动异常。已有研究证明RBM8A是调节神经退行性疾病和神经精神疾病有关的基因,但RBM8A在 阿尔茨海默氏病进展中的作用尚不清楚。

二、研究思路

非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?插图1

三、结果解读

1 确定AD差异表达基因

通过鉴定AD中差异表达的基因发现,与对照样品相比,RBM8A在AD中显着下调,P = 1.620e-19和logFC= -0.078,表明低表达 RBM8A与AD相关联。与对照样品相比,AD中有15267个DEG,其中7346个上调,7921个下调。此外与RBM8A高组相比,RBM8A低组样本中有13691个DEG,其中7128个上调而6563个下调。在AD /对照和RBM8A-低/高分组中,共有9186个基因上调或下调。这些基因可以是与RBM8A表达相关的AD相关基因。在热图中可以看到AD中25个最上调的基因和25个下调的基因。

非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?插图2

图1.差异表达基因分析

2 与AD相关的调控模块

为鉴定与AD最相关的关键模块,使用与RBM8A水平相关的AD相关基因的表达谱进行了WGCNA,总共确定了十个模块。棕色模块与AD正相关(相关系数= 0.69,P = 3E-67),而松绿色模块与AD负相关(相关系数= -0.69,P = 3E-66)。根据GS> 0.7和MM> 0.9,有15个基因被鉴定为中心基因(RBM8A,RHBDF2,TNFRSF10B,ACP1,ANKRD39,CA10,CAMK4,CBLN4,LOC284214,NOVA1,PAK1,PPEF1,RGS4,TCEB1和TMEM118)。相关分析表明,RBM8A与核心基因高度相关。

非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?插图3

图2.加权相关网络分析

此外,模块功能富集分析表明,棕色模块基因积极参与了与小泡介导的运输调控有关的生物过程,而松绿色模块基因则明显富集了对肽,调控反应的生物学过程,囊泡介导的运输,对营养水平的反应,腺体发育。棕色模块显著参与造血细胞谱系和PI3K-AKT信号通路,而松绿色模块显著参与Rap1信号通路,MAPK信号通路,自噬动物,细胞凋亡和Apelin信号通路。基于STRING数据库提取了与RBM8A相互作用的基因。根据这些基因明显参与的途径,最终构建了RBM8A-模块-途径调控网络。该调控网络表明,RBM8A通过调节相互作用的模块基因间接调节与AD相关的途径。

3 验证AD中的生物学过程和关键通路

基因集富集分析表明,与对照样品相比,如p53类介体的粘附连接装配、星形胶质细胞分化、固有凋亡信号通路等生物学过程在AD中显著富集。与高RBM8A相比,通过p53类介体进行的生物学过程(如粘附连接装配,星形胶质细胞分化,内在凋亡信号通路)富集显著低于RBM8A。此外,细胞凋亡,造血细胞谱系,MAPK信号通路和Wnt信号通路均与AD密切相关。同样在RBM8A低样本中,凋亡,造血细胞谱系,MAPK信号通路和Wnt信号通路也明显过高。RBM8A的低表达会影响许多模块基因(包括FIP200,Beclin 1,NRBF2,VPS15和ATG12)。这些基因参与编码自噬通路的关键复合物,这可能是RBM8A低表达促进AD的潜在机制。

非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?插图4

图3.基因集富集分析

4 LASSO模型预测AD患者

作者提取中枢基因的表达谱来构建LASSO模型。LASSO方法鉴定了8个具有非零回归系数的基因,并且lambda.min的值= 0.04013996。基因的模型索引按以下公式创建:评分= RBM8A *(-2.38668779488564)+ RHBDF2 * 2.00115481990953 + TNFRSF10B * 0.817520478917702 + ACP1 *(-3.41028 393841058)+ ANKRD39 *(-0.279104767589027)+ CA10 *(-0.988480656766608) + CBLN4 *(-0.70290303 609009)+ PPEF1 *(-1.67911758870231)。ROC曲线分析表明基因模型的AUC在训练组中为0.948,在测试组中为0.947,这表明LASSO模型可以用作AD的生物标志物。在测试集和验证集(GSE5281和GSE48350)中进一步对其进行了验证,其AUC = 0.947和AUC = 0.948。发现在GSE5281和GSE48350中,患者的AD和几个大脑区域中的RBM8A被下调。这表明RBM8A及其相关的中枢基因与AD高度相关,它们可以用作进一步验证的生物标记。

非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?插图5

图4.预测AD和验证RBM8A差异表达的模型

四、小结

在本研究中,作者首先根据GEO数据集筛选AD的差异表达基因,根据WGCNA确定与AD相关的九个共表达模块并鉴定出15个基因作为中心基因,并探索AD相关模块的生物学过程和通路。根据提取的核心基因的表达谱构建LASSO模型,发现RBM8A的低表达与自噬途径的关键基因(FIP200,Beclin 1,NRBF2,VPS15和ATG12)的成分减少有关,这可能是导致自噬分子障碍和AD的新机制的基础。

非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?插图6

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非肿瘤纯生信:单基因和自噬如何擦出火花?插图7

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