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非肿瘤生信特殊疾病简单做法发3+生信分析文章!

生信精讲 管理员 171℃ 0评论

非肿瘤生信特殊疾病简单做法发3+生信分析文章!插图

今天和大家分享的是2019年12月份发表在Pharmacogenomics and Personalized Medicine杂志(IF=3.264)的一篇文章“Identification of Candidate Genes and Therapeutic Agents for Light Chain Amyloidosis Based on Bioinformatics Approach ”。文章使用生物信息学方法,确定AL淀粉样变性的候选基因(ITGAM, ITGB2 , ITGAX , IMP3,FBL)和通路,以及发现小分子药物(AT-9283,利托那韦和PKCβ抑制剂)是AL淀粉样变性病的潜在治疗药物。

Identifification of Candidate Genes and Therapeutic

Agents for Light Chain Amyloidosis Based on Bioinformatics Approach

基于生物信息学方法的鉴定轻链淀粉样变性候选基因和治疗剂

一、研究背景

淀粉样蛋白轻链(AL)淀粉样变是会危及生命的蛋白质沉积疾病,是系统性淀粉样变性病的最常见类型。癌症的早期诊断和靶向治疗对于AL淀粉样变性病患者获得更好的预后至关重要。对于AL淀粉样变性的早期诊断,淀粉样沉积是使用最广泛的生物标志物,但是AL淀粉样变性病发生和发展的分子机制仍不清楚。因此,有必要发现AL淀粉样变性病的原因,以鉴定新的分子生物标志物并发现潜在的分子药物。

二、研究思路

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三、结果解读

1 AL淀粉样变性和对照组之间的DEGs

作者在AL淀粉样变性组与正常对照组之间总共鉴定出1464个基因是差异表达基因,包括AL淀粉样变性中的727个上调基因和737个下调基因。如下热图所示,根据聚类分析结果将DEG分为2个聚类。同时,正常和AL淀粉样变性样本也被分为2个不同的组。

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图1.DEG的热图和聚类分析

2 DEGs的基因富集和途径分析

为探索DEG的特定功能模式,用DAVID进行了功能富集分析。GO分析显示,上调的DEG主要在生物过程中显着丰富,包括rRNA加工,线粒体翻译延伸和终止。下调的DEGs主要集中在生物过程,包括免疫应答,免疫应答调节和白细胞迁移。对于分子功能,上调的DEG富含poly(A)RNA结合,核糖体的结构成分和未折叠的蛋白质结合;下调的DEG富集RAGE受体结合,蛋白质结合和受体活性。此外,GO细胞成分分析显示DEGs主要富集在核仁,线粒体。

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表1.下调DEG和上调DEG的前五种富集GO

此外,通过上调DEG和下调DEG进行的KEGG通路富集分析列于表2。其中,前三个上调的DEG富集真核生物,代谢通路和核糖体的核糖体生物发生,而下调的DEG则富集造血细胞谱系,肺结核,金黄色葡萄球菌感染和细胞粘附分子(CAMs)。

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表2.DEG的五种最丰富的KEGG途径

3 PPI网络和子网构建

作者筛选出得分大于0.4的组合,根据STRING构建PPI网络,并在Cytoscape中可视化,涉及1270个节点(DEG)和7818个交互,占所有DEG的86.74%。

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图2.从PPI网络提取的1270个节点和7818个边缘组成的巨型网络

PPI网络的拓扑参数表明PPI网络的节点度分布处于幂律分布。根据巨型网络中的连通度,筛选出基因/蛋白质拥有的PPI对的数量,确定了5个关键节点基因:ITGAM (degree, 129), ITGB2 (degree, 103), ITGAX (degree,94), IMP3 (degree, 62),FBL (degree, 62)。

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图3.根据巨型网络对拓扑参数进行分析

此外,发现生物网络由几个功能模块组成,其中复合物的这些组件和相互作用通常导致相同的生物过程。使用MCODE分析从PPI网络中提取了几个模块。

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图4.从巨型网络中提取的重要模块

提取的连接度最高的的子网(cluster rank 1; Score 26.741)来自PPI网络联合体,包含28个节点和361个交互(涉及IMP3和FBL)。另一个子网(cluster rank 3; Score 17.537)也是PPI网络联合体,由96个节点和833个交互(其中富含ITGAM,PTPRC,ITGB2和ITGAX)组成。因此,对于在此PPI子网中识别的基因,总共增加了20条KEGG通路。前两个通路是造血细胞谱系和原发性免疫缺陷。

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表3.DEG识别出的具有统计意义的子通路(前5名)

利用qRT-PCR检测AL淀粉样变性患者中关键基因的表达。与健康对照组相比,AL淀粉样变性患者的FBL和IMP3表达上调,而AL淀粉样变性中ITGAM,ITGB2和ITGAX的表达均低于健康对照组。这些结果将支持FBL和IMP3作为AL淀粉样变性的生物标记。

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图5.AL淀粉样变性患者克隆浆细胞中关键基因的表达

4 小分子试剂的鉴定

根据cMap数据库映射的结果,发现了几种可能与AL淀粉样变性相关的小分子药物。如图所示表4,根据排名和得分选择了排名前5位的小分子药物,表明它们与AL淀粉样变性相关性相对较高,例如AT-9283,利托那韦,靛蓝素,PKCβ抑制剂和胆酸。

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表4.鉴定出DEG的小分子物质(前5名)

四、小结

作者基于GEO数据库在AL淀粉样变性样品与对照样品中共鉴定出1464个DEGs,利用DAVID进行GO、KEGG富集分析来对作功能注释,然后构建DEGs的PPI网络和模块化分析,得到关键基因候选基因,包括ITGAM,ITGB2,ITGAX,IMP3和FBL,进而确定小分子药物(AT-9283,利托那韦和PKCβ抑制剂)是AL淀粉样变性病的潜在药物。

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