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单基因也可以构建免疫预后生信模型发4+文章

单基因思路 管理员 211℃ 0评论

单基因也可以构建免疫预后生信模型发4+文章插图

今天和大家分享的是2020年7月份发表在frontiers in Oncology 杂志(IF=4.848)的一篇文章“Comprehensive Analysis of the Immune Implication of ACK1 Gene in Non-small Cell Lung Cancer”。文章利用TCGA数据分析ACK1基因对免疫作用的影响并基于ACK1相关免疫调节因子构建预后模型,从而证明ACK1可能是非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在免疫治疗靶标。

Comprehensive Analysis of the Immune Implication of ACK1 Gene in Non-small Cell Lung Cancer

ACK1基因在非小细胞肺癌中的免疫意义的综合分析

一、研究背景

肺癌是最致命的实体恶性肿瘤之一,非小细胞肺癌(NSCLC)是主要的组织学类型,占所有病例的85%。免疫疗法是一种有希望的替代疗法,但只有一部分NSCLC患者可以从免疫疗法中受益。疗法激活的Cdc42相关激酶1(ACK1),称为酪氨酸激酶非受体2(TNK2),是一种细胞内非受体酪氨酸激酶,可以作为各种癌症的治疗靶标。位于3q29号染色体上的ACK1基因在几种类型的癌症中经常被扩增或突变,这通常会导致ACK1信号级联反应异常活动。迄今为止,ACK1致癌作用在肺癌中的作用机制仍然未知。

二、研究思路

单基因也可以构建免疫预后生信模型发4+文章插图1

 

三、结果解读

1 肺癌和正常组织中浸润性免疫细胞的景观

作者首先使用CIBERSORT方法提取并处理基因表达谱,系统描述了免疫细胞模式。与正常组织相比,原始B细胞,浆细胞,T细胞CD8,T细胞CD4记忆激活,T细胞滤泡辅助,T细胞调节(Tregs),巨噬细胞M1和树突状静息细胞的比例显着增加,而LUAD中的T细胞CD4记忆静止,NK细胞静止,单核细胞,巨噬细胞M0,巨噬细胞M2,活化的树突细胞,静止的肥大细胞,嗜酸性粒细胞和中性粒细胞减少。在LUSC也发现了类似的情况。与正常组织相比,浸润免疫细胞LUAD和LUSC有不同表达模式。此外,在LUAD中发现了免疫细胞之间的不同相关模式和LUSC,表明这两种组织学类型之间存在不同的免疫微环境。除此之外,B细胞和树突状细胞的浸润水平以及ACK1 / TNK2 mRNA的表达与LUAD的存活率显着相关,而CD4 + T细胞与LUSC的存活率相关。

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图1.通过细胞类型鉴定评估22种免疫细胞浸润的比例

2 ACK1 / TNK2与免疫细胞之间的关联

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图2.ACK1 / TNK2基因拷贝数与免疫细胞浸润水平之间的关联

接下来检查了ACK1 / TNK2对免疫系统的影响。在许多类型的癌症中,包括LUAD和LUSC,ACK1 / TNK2 mRNA表达水平均显着升高。免疫细胞浸润水平随着ACK1 / TNK2基因拷贝数的变化而变化。几种免疫细胞浸润水平似乎与ACK1 / TNK2基因拷贝数的改变有关,包括LUAD中的B细胞,CD4 + T细胞,巨噬细胞,嗜中性粒细胞和树突状细胞。在LUSC中发现了类似的结果。在LUAD中,一些免疫亚群与ACK1 / TNK2 mRNA水平呈负相关或正相关。相反,ACK1 / TNK2 mRNA水平与LUSC中各种类型的免疫细胞均呈负相关。

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图3.ACK1 / TNK2表达水平与免疫细胞亚群之间的相关性

RNA-seq结果表明,A549细胞中ACK1基因的沉默激活了几种免疫相关的信号传导途径,包括T细胞受体,趋化因子,JAK-STAT和Toll样受体信号传导途径。这些结果进一步证实ACK1可能下调了肺腺癌的免疫反应。还分析了从CCLE下载的188个肺癌细胞的RNA-seq数据,通过平均ACK1 mRNA水平将细胞系分为ACK1高和ACK1低组。如图4E所示,GSEA分析表明ACK1与几种免疫相关的信号通路相关,包括T细胞受体信号通路,B细胞受体信号通路,FC epsilon RI信号通路,以及补体和凝血级联反应。

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图4.与ACK1 / TNK2相关的免疫信号通路

作者还探讨了ACK1可能调节LUAD中免疫应答的信号传导途径。确定了20种免疫刺激剂(C10orf54,CD27,CD86,ENTPD1,ICOSLG,IL2RA,IL6,LTA,TNFRSF13B,TNFRSF13C,TNFRSF14,TNFRSF18,TNFRSF25,TNFRSF4,TNFRSF8,TNFRSF9,TNFSF13B,TNFSF14,TNFSF15和TNFSF4)和15种免疫抑制剂(ADORA2A,CD160,CTLA4,HAVCR2,IL10,IL10RB,LAG3,LGALS9,PDCD1,PDCD1LG2,PVRL2,TGFB1,TGFBR1,TIGIT和VTCN1)与LUAD中的ACK1显着相关,使用癌症基因组学的cBioPortal查询了与这些免疫调因子紧密相关的50个顶级基因,并用GO注释这些基因。些基因的KEGG通路富集分析表明,PI3K-AKT,Ras和T细胞受体信号通路与ACK1介导的免疫事件有关。

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图5.鉴定和分析与ACK1 / TNK2基因相关的免疫调因子

3 ACK1相关免疫调节因子在肺癌中的预后意义

为研究LUAD中与ACK1相关的免疫调因子的预后价值,作者通过多元Cox回归分析得到LUAD中最佳的14个基因预后特征,表1列出了整合的基因生物学功能。

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表1.预后标志中包括的基因功能

随后进行单变量Cox回归分析以评估这些基因与OS之间的关联。通过将每个基因的表达值和系数的乘积相加来计算风险评分,Kaplan-Meier生存曲线表明,低风险评分患者的生存期明显高于高风险患者。风险评分和阶段的曲线下面积(AUC)值分别为0.721和0.683。当风险评分和分期相结合时,AUC为0.778。

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图6.35个ACK1相关的免疫调节因子和ACK1的预后基因验证

多因素Cox回归显示,在校正年龄,性别,阶段,T,M和N后,风险评分是NSCLC预后的独立预测因子。同样,35种与ACK1相关的免疫调节因子(C10orf54,CD27,CD28,CD40,CD40LG,CD48,CD70,CD80,CD86,CXCL12,CXCR4,ENTPD1,ICOS,IL2RA,KLRC1,KLRK1,LTA,MICB,NT5E,RAET1E,TMEM TMIGD2,TNFRSF13C,TNFRSF17,TNFRSF18,TNFRSF25,TNFRSF4,TNFRSF8,TNFRSF9,TNFSF13,TNFSF13B,TNFSF15,TNFSF4,TNFSF9,和ULBP1)和19个免疫抑制剂(ADORA2A,BTLA,CD96,CD244,CSF1R,CTLA4,HAVCR2,IDO1,IL10、IL10RB,KDR,LAG3,LGALS9,PDCD1,PDCD1LG2,PVRL2,TGFBR1,TIGIT和VTCN1)。这些免疫调节因子,在LUSC中产生了13个基因的预后标记。如Kaplan–Meier生存曲线所示,风险评分与LUSC的生存率以及单变量多变量Cox回归分析显着相关。

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图7.TCGA肺癌队列中风险评分的预后价值

4 预后列线图

最后,作者在LUAD中构建了一个预后列线图,通过风险评分,分期、T,N,M,年龄和性别来预测患者个体的生存概率,并对列线图进行校准。校准曲线显示,诺模图预测的概率与3年和5年生存的理想参考线完全匹配。还使用C指数评估了诺模图的预测指数,该C指数量化了从诺模图得出的概率与实际死亡观察之间的一致性水平,预后列线图的C指数达到0.71。

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图8.在LUAD中建立的预后列线图(含风险评分)

四、小结

作者首先比较了TCGA肺癌队列中癌组织和正常组织中免疫细胞的分布,发现肺癌免疫细胞浸润水平与肺癌中的ACK1基因拷贝数有关。通过公共数据库的188个肺癌细胞系的RNA-seq数据的基因集富集分析验证ACK1对免疫活性的影响,并基于ACK1相关免疫调节因子构建多基因预后模型。35个与ACK1相关的免疫调节因子和50个紧密相关的基因通路富集分析表明,PI3K-Akt和Ras信号通路参与其中。ACK1相关免疫调节因子构建的预后特征可以预测肺癌的总生存期,并通过预后列线图进行验证,表明ACK1可能是非小细胞肺癌(NSCLC)的潜在免疫治疗靶标。

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