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13.751分TCGA生信分析:肾母细胞瘤DNA修复基因高表达与肿瘤免疫浸润缺乏有关

生信基础 管理员 146℃ 0评论

题目:Wilms tumor reveals DNA repair gene hyperexpression is linked to lack of tumor immune infiltration

杂志:J Immunother Cancer

日期:2022年6月

Doi:10.1136/jitc-2022-004797

13.751分TCGA生信分析:肾母细胞瘤DNA修复基因高表达与肿瘤免疫浸润缺乏有关插图

 

背景:在几种成人癌症中,富含T细胞的肿瘤微环境与改善临床结果和对免疫检查点阻断疗法的反应有关。了解肿瘤中缺乏免疫细胞浸润的机制对于扩大免疫治疗效果至关重要。为了对肿瘤免疫原性差的机制有新的认识,研究转向了儿童癌症,这些癌症通常对检查点阻断没有反应。

 

方法:从治疗应用研究中获得肾母细胞瘤、横纹肌样瘤、骨肉瘤和神经母细胞瘤的RNA测序和临床数据,以生成有效治疗(靶标)数据库,并从癌症基因组图谱(TCGA)中获得成人癌症。使用代表活化CD8+T细胞的18基因肿瘤炎症信号(TIS),确定了与该信号负相关的基因。基于这些结果,还分析了成人肿瘤,并对转移性黑色素瘤样本进行了免疫荧光分析,以评估MSH2与抗程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)疗效的关系。

 

结果:在四种儿童癌症中,肾母细胞瘤的TIS评分最低。与匹配的正常肾组织相比,肾母细胞瘤的TIS评分较低,说明内源性T细胞浸润消失。对肾母细胞瘤中上调并与TIS反相关的基因的通路分析表明,激活的通路涉及DNA修复。TCGA中的大多数成人肿瘤也显示出与低TIS相关的高DNA修复分数。来自独立队列的黑色素瘤样本显示MSH2+肿瘤细胞和CD8+T细胞之间呈负相关。此外,具有高MSH2+肿瘤细胞数的黑色素瘤对抗PD-1治疗基本无反应。

 

结论:在肾母细胞瘤和大多数TCGA肿瘤类型中,DNA修复基因的肿瘤表达增加与免疫反应较弱有关。令人惊讶的是,在校正突变计数时,DNA修复分数和TIS之间的负相关在整个TCGA中仍然很强,这表明DNA修复基因在防止突变累积之外的潜在作用。虽然DNA修复机制的丧失与致癌和突变抗原的产生有关,但我们的结果表明,DNA修复基因的高表达可能会抑制抗肿瘤免疫,因此主张DNA修复的药理学靶向性是一种潜在的治疗策略。

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