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5.68分TCGA生信分析:糖异生基因在癌症预后中的作用

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题目:The role of fructose 1,6-bisphosphate-mediated glycolysis/gluconeogenesis genes in cancer prognosis

杂志:Aging (Albany NY)

日期:2022 年 4 月 11 日

Doi:  10.18632/aging.204010. Epub 2022 Apr 11

 

代谢重编程和糖酵解水平升高与肿瘤进展有关。然而,尽管癌细胞选择性地抑制或表达某些代谢酶,但尚不清楚基因谱的差异是否会影响患者的预后。因此,识别酶作用的差异可能有助于发现基因本体变异以表征肿瘤。1,6-二磷酸果糖 (F-1,6-BP) 是葡萄糖代谢的重要中间体,尤其是在癌症中。糖异生和糖酵解需要果糖-1,6-二膦酸盐 1 (FBP1) 和果糖-二磷酸醛缩酶 A (ALDOA),它们参与 F-1,6-BP 转化。ALDOA 表达增加和 FBP1 表达减少与人类各种癌症的进展有关。然而,ALDOA 和 FBP1 参与 F-1,6-BP 转换的确切分子机制尚不清楚。由于它们的泛癌模式,ALDOA 和 FBP1 在患者预后中的关系被逆转,特别是在肺腺癌 (LUAD) 和肝细胞癌 (LIHC) 中。使用癌症基因组图谱 (TCGA),我们观察到 FBP1 在 LUAD 和 LIHC 肿瘤患者中的表达较低,这与 ALDOA 不同。在分析癌细胞系百科全书 (CCLE) 数据集时也观察到了类似的趋势。通过剖析下游网络和可能的上游监管机构,以 ALDOA 和 FBP1 为核心,我们确定了受 ALDOA 和 FBP1 监管的共同特征和交互事件。尤其,确定的以 ALDOA 或 FBP1 为主的效应器以相反的模式分布,可被视为 LUAD 和 LIHC 患者的独立预后指标。因此,揭示 ALDOA 和 FBP1 之间的效应物将为癌症患者带来新的治疗策略。

在导致死亡的主要原因中,癌症仍然是人类的主要疾病。空气污染和慢性肝炎介导的慢性炎症导致肺癌的常见亚型肺腺癌(LUAD)和肝细胞癌(HCC)成为世界上最普遍的癌症分类,分别排名第一和第六 . 癌细胞如此致命的原因包括缺乏适当的诊断标志物、复发/复发事件、耐药性以及癌细胞转移后的治疗困难。已经制定了各种方案来对抗癌症,例如化学疗法、放射疗法和免疫疗法。然而,个体患者的异质性导致许多抗癌药物的疗效有限。因此,个性化精准医疗需要不断改进。

根据以前的观点,异质性的潜在原因是基于体细胞突变、表观遗传改变和细胞代谢。细胞代谢包括碳水化合物、脂质、蛋白质和核酸的生物合成。一旦发生代谢重编程,它与许多疾病的发生有关,例如糖酵解异常,导致糖尿病和各种癌症表型。参与葡萄糖代谢的酶很多,其中果糖二磷酸醛缩酶A(ALDOA)是一种参与葡萄糖代谢的糖酵解和糖异生酶,是将1,6 BP果糖转化为3-磷酸甘油醛的重要酶。 G3P) 和磷酸二羟丙酮 (DHAP) 中间产物。我们和其他研究人员发现,ALDOA 表达与许多癌症的预后不良有关,包括肺癌、肝癌、胰腺癌、结直肠癌、胃癌、膀胱癌、肾癌和骨肉瘤。操纵 ALDOA 可调节肿瘤生长和运动。ALDOA 的表达也与环境因素有关,例如氧气压力 。最近,发现 ALDOA 通过与不同蛋白质相互作用在癌症转移、耐药性和癌症干性活性中具有非酶作用。这些发现导致 ALDOA 被确定为重要的治疗靶点。除了被 ALDOA 催化外,1,6-BP 果糖还在糖异生过程中受到限速酶的影响,并被 FBP1 转化为 6-磷酸果糖。在许多癌症中,FBP1 的缺失与患者预后不良有关。下调 FBP1 表达可促进肿瘤细胞上皮间质转化、增殖和对治疗效果的抵抗 。有趣的是,根据目前的研究结果,即使 ALDOA 在糖酵解过程中调节果糖 1,6 BP 水平,其上游酶 FBP1 的活性也不一致。此外,FBP1 的功能存在争议。在乳腺癌中,研究表明 FBP1 在基底样乳腺癌中被 Snail 抑制 ,但会导致三阴性乳腺癌进展。但作为果糖1、6BP的上下游关系酶,ALDOA与FBP1之间的完整关系以及FBP1与ALDOA是否存在具有共同影响的相关分子尚需详细研究。

本研究探讨了跨癌症的 FBP1 和 ALDOA 之间的关系,并确定了 LIHC 和 LUAD 之间的显着相关性。在分析TCGA患者预后的基础上,我们发现FBP1和ALDOA与生存预后相关,高ALDOA患者FBP1表达较低,相关性显着增加。这种关系可以应用于 LUAD 和 LIHC 临床人群,并且在癌细胞模式中观察到一致的结果。此外,分子模拟特征相关分析表明,所选分子参与糖酵解和糖异生,有助于细胞生长、运动和 DNA 修复特征,并且可以受到类似上游调节剂的调节。这些结果都表明,在 LUAD 和 LIHC 中,FBP1 和 ALDOA 之间的关系通过调节相同的分子来影响癌症进展。因此,除了作为诊断标志物外,这些分子还可以在癌症进展过程中调节 FBP1 和 ALDOA。

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