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4+TCGA生信分析: 前列腺癌风险的微小 rna 转录组相关性研究

生信基础 管理员 116℃ 0评论

题目:A microRNA Transcriptome-wide Association Study of Prostate Cancer Risk

杂志:Front Genet

日期:2022年3月30日

Doi:10.3389/fgene.2022.836841. eCollection 2022

 

在这项研究中,我们利用大型前列腺正常和肿瘤小 RNA 测序数据集来探索基于 miRNA 的 TWAS 与 PrCa 遗传风险的关联,并确定了两个重要关联:miR-941 和 miR-3617-5p。通过 GReX 训练过程,我们观察到相对于蛋白质编码基因,具有成功训练的表达预测模型的 miRNA 的总体比例显着降低。这可能归因于生物学和技术因素。首先,我们的正常组织 miRNA 表达数据集中的绝对表达水平通常比我们更深的测序长 RNA-Seq 数据低得多,这可能会降低遗传力测试能力和预测建模性能。此外,有证据表明顺式与 mRNA 相比,miRNA 对整体遗传力的调节作用可能相对较小。在 Huan 等人的 N = 5,239 名弗雷明汉心脏研究参与者的大型多代 miRNA 表达分析中。只有 9/247 (3.6%) 的表达 miRNA 对应于狭义 h 2估计 >0.3,其中平均单个cis -eQTL 对解释变异的贡献为 0.08。由于 miRNA 也是调节性非编码 RNA,它们受到靶 mRNA 的海绵效应的影响,并且可能更容易受到整体转录组变异性的影响。最后,正如 Huan 等人所推测的那样,进化压力可能会限制cis-考虑到 miRNA 在关键生物过程中的作用,对 pri-miRNA 的调节作用。

我们还注意到数据集的训练模型数量存在很大差异(正常为 77,肿瘤为 47)。我们认为这可能再次受到数据集之间的生物学和技术差异的驱动。首先,microRNA转录组在肿瘤环境中可能会严重失调,这大大增加了表达的方差并降低了顺式的相对贡献- 作用遗传效应。其次,各个基因分型平台的相对密度可以产生关键 eQTL SNP 的差异插补效率,从而可能产生从正常组织样本衍生的更准确的 GReX 模型。尽管有这些警告,我们确实在独立的肿瘤和正常组织 miRNA 表达数据集中观察到一致的结果,无论是关于已识别的表达 miRNA 和 miTWAS 测试统计数据。

我们最重要的 miTWAS 发现是 miR-3617-5p,由MIR3617编码,在正常前列腺组织分析中鉴定。该 miRNA 仅被鉴定为在正常前列腺组织中表达,其水平降低对应于 PrCa 风险增加。文献回顾后,目前对 miR-3617-5p 的生物学及其对致瘤过程的潜在参与知之甚少。先前对小细胞肺癌的一项研究发现,miR-3617-5p 的下调与化学抗性有关。

miR-941 基因家族由五个 miRNA 序列簇组成,在 chr20 上跨越约 500 bp(bp:62550778–62551292),并且发现 hsa-miR-941 上调与肿瘤和正常数据集中的 PrCa 风险增加有关. Hsa-miR-941 是一种人类特异性 miRNA,可在多种组织类型中表达,并在癌症衍生细胞系中表现出更高的表达水平。将肿瘤抑制基因 lncRNA TP73-AS1鉴定为 hsa-miR-941 的海绵转录物,表明 TP73-AS1 的过表达减弱了细胞迁移并导致 hsa-miR-941 靶标的表达增加。研究了喉鳞状细胞癌中血清外泌体 miR-941 的水平,确定表达增加作为诊断生物标志物。作者通过细胞系研究进一步证明了 miR-941 过表达促进了细胞增殖和侵袭。这些发现与我们研究中观察到的与 PrCa 风险的正相关性相称。

相对适度的 miTWAS 关联以及我们的精细映射结果提出了关于由这两种 miRNA 的直接表达失调介导的 PrCa 遗传风险的潜在因果关系的问题,并且在更大程度上,通常是前列腺 miRNA 转录组。同样,虽然两种已鉴定的 miRNA 先前在文献中都报道了与癌症的关联,但许多 miRNA 都是如此,因此应谨慎解释这种联系。因此,有必要进行后续功能研究,以研究这些 miRNA 在前列腺细胞系中上调/下调的直接影响。

我们的研究存在一些值得一提的局限性。首先,没有真正的复制数据集可用于验证发现,因为我们分析的两个数据集分别来自正常和肿瘤前列腺组织。因此,需要在独立且可比较的数据集中进一步验证这些发现。此外,正常组织小 RNA 测序中的高度样本复用可能会降低与低表达成熟 miRNA 关联分析的灵敏度。然而,我们观察到已识别 miRNA 的高度重叠,并且跨数据集的单个 miTWAS 结果具有可比性。我们的分析也仅限于欧洲血统的受试者,这限制了我们的结果对其他种族/民族群体的普遍性。最后,TWAS 方法只关注顺式-性状相关SNP对表达的调节作用。由于 miRNA 本身在本质上具有调节作用,因此 PrCa 风险变异的反式效应可能通过竞争性内源性 RNA (ceRNA) 网络更相关。

总之,我们对前列腺 miRNA 表达和 PrCa 风险遗传学的探索揭示了两个中度 miTWAS 关联,包括一个区域的关联,之前没有报道过 TWAS 关联。研究 miRNA 在 PrCa 遗传风险中的作用的未来努力将集中在更复杂的基于 ceRNA 的反式效应和多组织分析的检查上。

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