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3.9分TCGA生信分析:雄激素剥夺诱导的 ophn1基因扩增增强去势耐药前列腺癌

生信基础 管理员 161℃ 0评论

题目:Androgen deprivation‑induced OPHN1 amplification promotes castration‑resistant prostate cancer

杂志:Oncol Rep

日期:2022 年 1 月

Doi: 10.3892/or.2021.8214. Epub 2021 Nov 5

3.9分TCGA生信分析:雄激素剥夺诱导的 ophn1基因扩增增强去势耐药前列腺癌插图

 

雄激素剥夺疗法 (ADT) 用于治疗前列腺癌 (PCa)。然而,ADT可能通过扩增X染色体增加雄激素受体(AR)的表达。基因oligophrenin 1(OPHN1 )与AR基因位于同一区域,可以通过ADT扩增。因此,研究了OPHN1在 PCa 病理学中的作用。在癌症基因组图谱(TCGA)数据库中搜索了OPHN1在 PCa 中的表达状态。在ADT条件下培养雄激素敏感细胞LNCaP和22RV1,然后通过northern印迹评估OPHN1的表达。OPHN1的表达通过转染在 LNCaP 和 22RV1 细胞中增强或敲低。随后,在ADT下培养LNCaP和22RV1细胞,分别通过MTT、流式细胞仪和Transwell法检测细胞的活力、凋亡和迁移。在雄激素不敏感的 PC3 细胞中OPHN1的表达也增强或降低,然后评估了 OPHN1 对 PC3 细胞活力、凋亡和迁移的影响。通过皮下注射OPHN1过表达的 LNCaP 细胞建立小鼠异种移植模型,并监测肿瘤生长速率。在 TCGA 数据库中,在 PCa 肿瘤中观察到OPHN1基因的扩增。ADT增加OPHN1的表达在 LNCaP 和 22RV1 细胞中 (P<0.05)。OPHN1可通过促进细胞存活和阻止细胞凋亡来促进LNCaP和22RV1细胞对ADT的抗性(P<0.05)。此外,OPHN1有助于细胞活力(P<0.05)并增强LNCaP、22RV1和PC3细胞的迁移能力(P<0.05)。在小鼠模型中,过表达OPHN1的PCa异种移植物具有更高的生长速度并且对ADT条件的抵抗力更强(P<0.05)。总之,ADT 诱导 PCa 中OPHN1的过表达,从而促进 PCa 细胞存活并促进 PCa 进展。

前列腺癌 (PCa) 是男性最常见的癌症类型,也是美国癌症相关死亡的第二大原因,2018 年估计有 248,530 例新病例和 34,130 例癌症相关死亡 。20% 到 40% 的临床局限性 PCa 患者在初始治疗(放疗或前列腺切除术)后可能会复发,然后必须接受雄激素剥夺治疗 (ADT)。不幸的是,所有患者在接受 ADT 12-18 个月后都会出现去势抵抗性 PCa (CRPC),并伴随疾病进展 。在病理学上,30% 至 50% 的 CRPC 患者中发现了雄激素受体 ( AR ) 基因扩增,导致 AR 蛋白过度表达  临床研究表明,AR扩增明显与预后不良有关,总生存期和无进展生存期较低。

2012 年,Muller等人 报道了多种实体癌中的乘客基因组改变。他们揭示了位于染色体相同区域的具有某些关键肿瘤抑制功能的基因的共同缺失,例如TP53。相反,有人提出也可能存在基因与某些关键肿瘤驱动基因的共同扩增。此外,这些共同扩增的基因可以参与癌细胞的生物行为。因此,搜索了癌症基因组图谱 (TCGA) 数据库,并在大多数 PCa 肿瘤中发现了 AR 拷贝的扩增。此外,基因oligophrenin 1 ( OPHN1) 被鉴定,它位于 Xq12,AR 基因的同一区域,并且在大多数 PCa 病例中被扩增,与AR基因相关 。

OPHN1 被认为是参与 G 蛋白循环调节的 Rho-GTP 酶激活蛋白 (Rho-GAP)。该基因的异常表达,包括无义、移码、错义变异和染色体缺失,是导致 X 连锁智力低下的原因,这与小脑发育不全和独特的面部特征有关。此外,Goto等人已发现OPHN1在PCa中呈阳性表达, OPHN1过表达与高Gleason评分和PCa预后不良有关。Du等报道OPHN1与 CRPC 的预后有关。因此,假设OPHN1在 PCa 中扩增,并且OPHN1的过表达可能有助于 PCa 进展。在本研究中,研究了OPHN1对 CRPC 发展病理学的潜在影响。结果表明OPHN1的表达可以增强PCa细胞对ADT的抗性。此外,OPHN1 可以促进 PCa 细胞增殖、迁移和抗凋亡。

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