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4+TCGA生信分析:乳腺癌病理学表型变异的线粒体-核上位性

生信基础 管理员 239℃ 0评论

题目:Mitochondrial-nuclear epistasis underlying phenotypic variation in breast cancer pathology

杂志:Sci Rep

日期:2022 年 1 月 26 日

Doi: 10.1038/s41598-022-05148-4

4+TCGA生信分析:乳腺癌病理学表型变异的线粒体-核上位性插图

 

具有单核苷酸多态性 (SNP) 的基因之间的相互作用对于更好地了解对乳腺癌病因的潜在贡献至关重要。人们对核基因之间的上位性或线粒体基因组中的突变给予了很多关注。然而,对于核基因组和线粒体基因组中的遗传变异共同对乳腺癌的上位效应的了解有限。我们在癌症基因组图谱 (TCGA) 中测试了女性乳腺癌患者线粒体 (mtSNPs) 和细胞核 (nuSNPs) 基因组中种系 SNP 的相互作用,以与从苏木精和伊红 (H&E) 染色病理图像中提取的形态学特征相关联。我们确定了 115 个显着(q 值 < 0.05)的有丝分裂核相互作用,它们使核大小增加了 12%。nuSNP rs17320521 在 WSC Domain Containing 2 (WSCD2) 基因的内含子中与 mtSNP rs869096886(映射到线粒体编码的 NADH 脱氢酶 4 (MT-ND4) 基因的同义变体)之间的一种相互作用在独立的乳腺癌数据集中得到证实来自乳腺癌国际联盟(METABRIC)的分子分类学。从基因型表达 (GTEx) 项目的未患病女性乳房组织中鉴定的 10 种有丝分裂-核相互作用均未导致细胞核大小增加。来自 TCGA 乳腺癌患者的基因表达数据与 WSCD2 和 MT-ND4 中 SNP 的次要等位基因纯合的基因型与其他基因型的比较揭示了核心转录调节剂相互作用和与胰岛素的关联。最后,Cox 比例风险比 = 1.7 (CI 0.98-2. 9,p值= 0.042)和Kaplan-Meier图表明,WSCD2基因表达低且细胞核大的TCGA女性乳腺癌患者死亡风险增加。两种变体之间的基因组间依赖性可能构成更严重的乳腺癌形式的固有易感性,并指向遗传目标以进一步研究该疾病的其他决定因素。

乳腺癌给患病者和心脏病以外的人带来了巨大的负担,它是女性死亡的主要原因之一。调查发现了导致乳腺癌病因的种系突变和体细胞变异。最近,人们开始关注线粒体基因组变异在乳腺癌易感性中的作用。然而,关于线粒体单核苷酸多态性 (mtSNPs) 与核 SNPs (nuSNPs) 在改变与乳腺癌相关的表型中的相互作用知之甚少。

在这项调查中,线粒体-核 (mito-nuclear) SNP 与从癌症基因组图谱 (TCGA) 中的 286 名女性受试者和 259 名非-来自基因型表达 (GTEx) 项目的患病乳腺组织。使用从乳腺癌国际联盟 (METABRIC) 队列乳腺癌组织样本的 523 个分子分类学中提取的基因型和形态学特征证实了仅在 TCGA 队列中显着的线粒体核相互作用。在 TCGA 数据集中发现的 115 个具有统计学意义的线粒体核相互作用中,一个 nuSNP 在 WSC Domain Containing 2 ( WSCD2) 被发现与线粒体编码的 NADH 脱氢酶 4 ( MT-ND4 ) 基因中的 mtSNP 相互作用,导致细胞核平均大小显着增加约 12%,并在 METABRIC 乳腺癌组织队列中得到证实作为一个独立的数据集。在非患病队列中没有发现任何显着的相互作用。希望与乳腺癌细胞核大小增加相关的有丝分裂 – 核相互作用将引起研究人员的兴趣,以确定协调的有丝分裂 – 核上位性表现出的失调的生物途径,这可能作为新治疗干预的分子靶点和机会设计治疗这种疾病的方法。

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