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2+TCGA生信分析:DNA甲基化分子亚型用于肺腺癌预后预测

生信基础 管理员 236℃ 0评论

题目:Prognostic significance of pyroptosis-related factors in lung adenocarcinoma

杂志:BMC Pulm Med

日期:2022 年 4 月 7 日

Doi: 10.1186/s12890-022-01924-0

2+TCGA生信分析:DNA甲基化分子亚型用于肺腺癌预后预测插图

 

背景:肺癌是肿瘤相关死亡率的主要结果之一,在中国,肺癌发病率分别位居男性和女性癌症发病率的第一位和第二位。导致肺癌死亡率增加的一些相关因素包括烟草使用增加、老龄化和大气污染。2018年,肺癌预计导致 180 万人死亡 。肺癌的一般亚型是肺腺癌 (LUAD),由于其识别较晚,据报道其五年生存率为 15%。LUAD 对化疗敏感,但耐药性和化疗耐药性的迅速增加导致大多数患者死亡 。据报道,对于晚期 LUAD,分子靶向治疗可提高患者的存活率。然而,更多的患者未能获得有用的可靶向突变。LUAD 通常始于支气管黏膜的异常增生,继之以恶性浸润和生长。表观遗传改变与肿瘤的发生、生长和转移密切相关,但DNA甲基化在肿瘤发生的复杂过程中不断向前推进,是调节肿瘤细胞基因功能的关键部分。甲基化差异反映了 LUAD 病因的关键生物学特征并影响预后 。通过这种方式,有必要识别更有用的新型特异性表观遗传靶点,以开发强有力的预后评估、生存和及时推出 LUAD 的治疗药物和治疗方法。

DNA 甲基化的特征是通过 DNA 甲基转移酶 (DNMT) 催化的反应,由此将 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 的甲基转移到胞嘧啶上,形成五甲基胞嘧啶 (5-mC)。它主要出现在 C-磷酸-G 位点 (CpG) 中,超过三分之二的哺乳动物 CpG 被甲基化 。而未甲基化的 CpG 倾向于在结构基因启动子的种子序列以及转录起始位点 (TSS) 中聚集,形成 CpG 岛。CpG岛存在于大多数基因的5’调控区,特别是在启动子区。基因启动子区域高水平的5-甲基胞嘧啶可导致肿瘤细胞中的基因沉默,进而抑制基因表达,导致细胞功能障碍。染色体不稳定性,特别是 17p 缺失,为突变的积累提供了证据,并提出癌变区域有助于 LUAD  中这些癌前病变的选择和扩展。目前,一些启动子序列的甲基化,包括EGFR、KRAS、TP53、ECT2、S100A16和AGTR1,已经与LUAD的发生和发展有关。但是,这些基因甲基化在临床上的价值在 LUAD 患者中没有得到很好的检验。此外,目前还没有对 LUAD 中涉及 DNA 甲基化的总体存活 (OS) 或特征的预测进行系统评估。在本研究中,我们建立了一个整合 DNA 甲基化的预测预后特征,使用高通量组学数据来改进预后评估。

目的: 肺癌是肿瘤相关死亡率的主要结果之一。甲基化差异反映了 LUAD 病因的关键生物学特征并影响预后。

方法: 在本研究中,我们构建了一个整合各种 DNA 甲基化的预测预后模型,使用高通量组学数据来改进预后评估。

结果: 在训练数据集中总共确定了 21,120 个甲基化位点。总体而言,通过 205 个 CpG 基因座的基因组注释鉴定了 237 个启动子基因。我们使用 Akakike Information Criteria (AIC) 来获得数据拟合的有效性,但要防止过度拟合。AIC 聚类后,留下了 cg19224164 和 cg22085335 的特定甲基化位点。预后分析显示两组之间存在显着差异(P = 0.017)。特别是高甲基化组的预后较差,这表明这些甲基化位点可能是预后的标志物。

结论: 综上所述,通过TCGA数据库等生物信息学方法确定了预后特异性甲基化位点,构建了LUAD患者预后预测模型。该模型可以帮助识别新的生物标志物、预测预后、临床诊断和管理具有不同不同亚型 LUAD 的患者。

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