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2.89分TCGA生信分析文章:肺腺癌细胞焦亡相关因素的预后意义

生信基础 管理员 238℃ 0评论

题目:Prognostic significance of pyroptosis-related factors in lung adenocarcinoma

杂志:J Thorac Dis

日期:2022 年 3 月

Doi: 10.21037/jtd-22-86

 

背景: 肺癌 (LC) 是最常见的肿瘤之一,也是全球癌症相关致死率的主要原因。肺腺癌 (LUAD) 在 LC 中所占比例最大,占所有病例的 40%,存活率仅为 4-17%。LUAD 的典型一线治疗包括手术、化学疗法和放射疗法以及最近流行的靶向药物和免疫疗法 。然而,尽管在过去几十年中使用了多种治疗方式,但 LUAD 生存期的改善仍然不利。有必要确定一系列有助于预测 LUAD 预后的新生物标志物,特别是在多基因特征水平。焦亡已成为近年来肿瘤治疗的前沿热点之一。研究表明,重要的焦亡效应器 gasdermin D (GSDMD) 的高表达独立表明 LUAD 的不良结果 。基于前一个发现,我们假设一组细胞焦亡基因特征可以更深入地了解 LUAD 的预后价值。

焦亡是一种调节性细胞死亡 (RCD) 的炎症模式。它具有成孔形态特征,例如细胞肿胀、质膜裂解、染色质凝聚、DNA 断裂和完整的细胞核,随后释放损伤相关分子模式 (DAMP) 和促炎因子,例如白细胞介素 (IL)- 1β/18。虽然细胞凋亡和细胞焦亡都是 RCD 的过程,但细胞凋亡是一种非炎症模式,具有完整和丰富的形态特征。Gasdermin 家族是细胞焦亡途径的重要成员,其中活化的 Gasdermin 结合脂质膜寡聚体开槽孔通道并触发细胞焦亡。已经表明,GSDMD 被 caspase-1/4/5/11 切割,并在炎性体通路中暴露出形成孔的 gasdermin N 末端结构域 (GSDM-NT) 。某些刺激信号通过活化的 caspase-3 裂解 GSDME 来诱导非炎症性细胞焦亡 。有趣的是,焦亡在肿瘤发生中起双向反应。虽然一些研究发现了细胞焦亡机制在其他肿瘤中的抗肿瘤作用,但也有少数研究揭示了细胞焦亡在 LUAD 发展中的促进作用。例如,GSDMD 是细胞焦亡的关键成员之一,被阐明通过磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 途径促进 LUAD 的发展。然而,gasdermins 的单一生物标志物不能揭示有效的预测,而是需要揭示它以发现与细胞焦亡相关的基因特征标签。以前的一些研究报道了焦亡相关的中枢基因并提出了他们的预后模型。在这里,我们观察了更广泛的细胞焦亡相关基因,这些基因可以包括在筛选范围内,并利用与可检测到的预后相关的方法。

焦亡充当肿瘤浸润免疫细胞 (TIIC) 和肿瘤组织之间的桥梁。具体而言,细胞焦亡衍生的细胞因子,尤其是 IL-1β 和 IL-18 的释放,不仅会改变 TIIC 微环境并通过逃避免疫监视来促进肿瘤发生,而且还可以触发 TIIC 募集并帮助免疫治疗。从这一点出发,我们还在本研究中对基于焦亡相关基因特征的TIIC估计进行了探索。

在这项研究中,我们研究了可能为 LUAD 的分子机制提供更深入视角的关键生物标志物和途径。我们还观察到与 LUAD 预后相关的细胞焦亡相关基因,并建立了多候选生物标志物的临床模型,用于预测 LUAD 的可靠预后。

方法: 肿瘤和正常样本的数据从癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合(GEO)数据库下载。差异分析用于鉴定在 TCGA 数据库中差异表达 (DE) 的细胞焦亡相关基因(从 GeneCards 数据库中获得)。单变量和逐步多变量 Cox 比例风险回归分析用于筛选与 LUAD 总生存期 (OS) 相关的特征基因并构建基因特征。然后进行基因集富集分析 (GSEA) 以揭示与基因特征相关的潜在功能。最后,通过估计 RNA 转录本的相对子集 (CIBERSORT) 算法的细胞类型识别被用来揭示 LUAD 免疫景观中每个细胞亚型组的区别。

结果: 总体而言,获得了 26 个与细胞焦亡相关的 DE 基因 (DEG)。其中,4个(MKI67、BTK、MST1、TUBB6) 被选为预后基因,并构建了在 TCGA 和 GEO 中具有良好预后性能的 4 基因特征。在随后的分析中,基因特征被证明是 LUAD 的独立预后因素。功能富集表明,4基因特征可能通过与肿瘤进展相关的各种途径参与LUAD的肿瘤发生和发展,从而在LUAD中发挥预后作用。此外,免疫景观的结果表明,4基因特征可能通过与免疫微环境的变化合作来影响LUAD的预后。

结论: 总之,本研究通过综合生物信息学分析确定了 26 个 DEG,提供了它们的分子机制,并选择了潜在的生物标志物MKI67、BTK、MST1和TUBB6,将其分组以预测 LUAD 的进展。然而,需要进一步的体外和体内实验来验证这些筛选的基因和通路在 LUAD 细胞焦亡进展中的特征。未来,我们将继续通过临床和实验研究来关注 LUAD 中的细胞焦亡功能。

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