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6+TCGA生信分析:结直肠癌中 MAPK/PI3K 信号通路的 KRAS 突变非依赖性下调

生信基础 管理员 259℃ 0评论

题目:KRAS mutation-independent downregulation of MAPK/PI3K signaling in colorectal cancer

杂志:Mol Oncol

日期:2022 年 3 月

Doi: 10.1002/1878-0261.13163. Epub 2022 Jan 1

 

KRAS 是人类结直肠肿瘤发生中的看门人基因。KRAS 是“不可下药”;因此,努力转向抑制下游 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/Akt 信号传导。然而,尽管进行了广泛的试验,这些抑制剂都没有发展到临床应用。我们通过半定量近红外蛋白质印迹和共聚焦荧光免疫组织化学成像检查了人类结直肠肿瘤中磷酸化 ERK1/2(T202/Y204) 和磷酸化 Akt1/2/3(S473) 的水平,并与匹配的黏膜进行了比较。令人惊讶的是,与匹配的粘膜相比,75.5% (25/33) 的肿瘤具有较低或等效的磷酸化 ERK1/2,96.9% (31/32) 的肿瘤具有较低的磷酸化 Akt1/2/3,与 KRAS 突变状态无关。相反,我们在 31 个 (90.3%) 肿瘤中的 28 个中发现了 KRAS 依赖性 SOX9 上调。这些观察结果通过对公共领域转录组学癌症基因组图谱 (TCGA) 和 NCBI 基因表达综合 (GEO) 数据集和蛋白质组学临床蛋白质组肿瘤分析联盟 (CPTAC) 数据集的分析得到证实。这些数据表明,RAF/MEK/ERK 和 PI3K/Akt 信号传导不太可能在大多数人类结肠直肠癌中被激活。

总之,虽然 MAPK/PI3K 信号被广泛认为是有丝分裂的,但无论 KRAS 突变状态如何,它在大多数 CRC 肿瘤中都不会被激活。鉴于这些发现,需要重新评估磷酸化-ERK1/2 作为生物标志物在 CRC 细胞系药物测试中的广泛应用。我们建议 SOX9 成为更合适的生物标志物,尽管需要对其在 CRC 中的作用进行更多的生物学洞察。从靶向治疗的角度来看,我们认为抑制 CRC 中的 MAPK/PI3K 信号传导不太可能有效。此外,来自 NI-WB 的结肠黏膜中的高磷酸化 ERK1/2 意味着 MAPK 信号可能在正常结肠稳态中发挥重要作用,因此抑制 MAPK 信号可能会导致不良后果。

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