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Science子刊:揭秘运动是如何抗衰老的

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Science子刊:揭秘运动是如何抗衰老的插图
运动对身体的好处我们都已经耳熟能详了,但为什么运动就能强身健体呢?

 

来自澳大利亚莫纳什大学的研究人员在《Science Advances》子刊上发布的一篇名为Skeletal muscle NOX4 is required for adaptive responses that prevent insulin resistance的文章揭示了骨骼肌中 NADPH oxidase 4 (NOX4)衍生的ROS(活性氧)与促进肌肉功能和胰岛素敏感性的适应性反应具有相关性,它是运动改善健康的关键所在。运动后骨骼肌中的NADPH氧化酶(NOX4)表达会增加,进而导致活性氧的增加,这会促进运动诱导的适应性反应,从而缓解了与衰老和肥胖相关的胰岛素敏感性下降。这一发现开辟了使用药物来促进这种酶活性的可能性,从而防止衰老对代谢健康的影响,防止肌肉萎缩和糖尿病等常见的老年病。

 

Science子刊:揭秘运动是如何抗衰老的插图1

人们当前认为运动期间活性氧的产生主要是由NOX(氧化酶)而不是线粒体产生的,为了探究,研究评估了骨骼肌NOX4对中等或高强度急性运动或运动训练后ROS生成的贡献。首先,通过定量实时聚合酶链反应(qPCR)检测了腓肠肌和比目鱼肌中NOX4、NOX2和NOX2调节亚单位p47phox和RAC1的表达。为了进行运动训练,小鼠连续五周(5天/周)在每连续一周内以其最大训练前运动能力的50%、60%、70%、80%和90%进行跑步。 

研究发现,在中等或高强度运动后4小时,腓肠肌和比目鱼肌中NOX4的表达增加了1.5至2倍,在运动训练后增加了约3至4倍。相反,Cybb(编码NOX2)的表达仅在高强度运动或运动训练后的腓肠肌中增加;运动后,Ncf1(p47phox)和Rac1适度增加。因此,在运动后可诱导骨骼肌NOX4的表达。

 

Science子刊:揭秘运动是如何抗衰老的插图2

 

最近的研究表明,NOX4的全面缺失会损害运动能力。由于运动后骨骼肌中的Nox4表达增加,并且运动诱导的ROS生成需要Nox4,因此推断骨骼肌Nox4可能是最佳肌肉功能所必需的。为了探讨Nox4缺失对肌肉功能的影响,首先对12周龄喂养的雄性Nox4fl/fl与Mck Cre进行了运动应激试验;Nox4fl/fl小鼠,小鼠以递增的速度跑步,直到使用连接到间接热量计的单车道跑步机疲劳。最终发现,未经训练的Mck Cre患者的运动耐力减少了约50%;Nox4fl/fl小鼠和NOX4缺乏阻止了运动训练中耐力的显著增加。因此,这些发现与成年小鼠肌肉NOX4缺乏损害肌肉功能和有氧健身以及对耐力运动训练的适应性一致。

 

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研究为确定NOX4缺乏是否同样会加剧饮食诱导肥胖中胰岛素的发展。将八周大的Nox4fl/fl和Mck Cre;将Nox4fl/fl雄性小鼠喂食高脂肪饮食20周,并评估对体重、身体成分、肌肉发育和葡萄糖稳态的影响。发现NOX4缺乏对体重或身体成分没有影响,除比目鱼肌稍小外,对组织重量没有影响。总之,研究结果表明,肌肉中NOX4衍生活性氧的减少不仅加速了与年龄相关的胰岛素敏感性下降,而且还加剧了胰岛素的发展,以及随后的高胰岛素血症和高血糖,这与体重无关。

 

Science子刊:揭秘运动是如何抗衰老的插图4

 

为了研究骨骼肌中NOX4的缺失是否会降低抗氧化,研究推断,取消NOX4和H2O2介导的抗氧化,特别是SOD2的减少,将促进线粒体氧化应激,从而减少胰岛素。为了探究这一点,评估了Nox4fl/fl肌肉细胞中的线粒体ROS、蛋白质氧化和胰岛素转导,这些细胞以Adeno-lacZ作为对照或Adeno-Cre来删除Nox4。如前所述,成肌细胞中的Nox4被有效删除,这不会明显影响成肌细胞分化为肌管或关键胰岛素分子,以及SOD2蛋白的降低。这反过来又与NOX4缺陷成肌细胞中蛋白质羰基化增加有关,与氧化损伤增加一致。此外,使用CRISPR-Cas9基因编辑和靶向KEAP1的sgRNA在NOX4缺陷成肌细胞中删除KEAP1可增加NFE2L2蛋白和基因表达,增加抗氧化,如Nqo1表达增加所反映,并恢复胰岛素。因此,结果表明,NOX4衍生的H2O2对于促进NFE2L2介导的抗氧化以防止线粒体氧化应激和以细胞自主方式维持胰岛素敏感性非常重要。

 

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研究表明,PGC1α的缺失和线粒体生物发生的减少本身不足以改变3个月大的无应激小鼠的胰岛素敏感性,但据报道,PGC1α还可促进SOD2以及GPX-1和过氧化氢酶的表达,而心脏PGC1α缺乏伴随着压力超负荷情况下的心肌氧化应激。因此,研究提出,伴随NOX4缺陷小鼠骨骼肌NFE2L2和PGC1α的减少可能协同降低抗氧化防御,增加线粒体氧化应激,从而促进氧化损伤,并在衰老和肥胖的情况下促进胰岛素的发展。

 

这项研究的结果表明,骨骼肌NOX4有助于协调激素反应,从而减轻与年龄相关的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖症的发展,这些都是2型糖尿病的特征。研究结果强调了氧化还原平衡在代谢健康中的重要性,并为我们老龄化和越来越久坐的人群中导致糖尿病流行的病理生理机制提供了重要见解。

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