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Science Advances: 在类风湿性关节炎中,肠道丁酸代谢物有助于自身抗体的产生

前沿科研资讯 管理员 232℃ 0评论
Science Advances: 在类风湿性关节炎中,肠道丁酸代谢物有助于自身抗体的产生插图

类风湿关节炎(RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症,经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性,可以导致关节畸形及功能丧失。

 

临床上,ACPAs(抗环瓜氨酸肽抗体)的存在表明软骨和骨骼严重受损的可能性增加,以及预后较差的强烈关节变形。对疾病病理生理学的见解强调,各种炎症途径可导致RA中异常的全身免疫反应。有人提出,失调的免疫反应的起源发生在具有环境重大贡献的遗传易感个体中。在环境因素中,肠道微生物群已成为RA异常全身免疫反应的可能候选者。

 

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来自Science Advances的名为Intestinal butyrate-metabolizing species contribute to autoantibody production and bone erosion in rheumatoid arthritis的文章通过使用准配对队列策略,揭示了丁酸菌在RA发病机制中的关键作用,并表明基于丁酸菌的治疗在RA中具有潜力。

 

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研究在比较25名未接受治疗的RA患者与29名年龄和性别匹配的健康个体时,发现两组在微生物多样性方面没有显着差异。两组之间所有细菌物种的单方差比较没有发现任何显着偏离的物种。研究表示处理这些高维数据集是非常困难的,因为众多的辅助因子是难以控制的。

 

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在这项研究中,使用了一种新的准配对队列策略,该策略基于一个小型队列,有25个未接受治疗的患者和29个配对对照组。简而言之,研究重建了一个准配对队列,其中具有相似物种特征但表型相反的样本是孪生的,然后通过配对样本的统计测试鉴定具有RA相关特征的物种。因此,发现了186个与RA相关的物种,其中149个代表性过高,37个缺乏RA。出乎意料的是,这些物种中有相当大比例,186个物种中的55个(29.6%)。值得注意的是,55个(92.7%)RA相关丁酸菌代谢者中有51个是丁酸菌消费者,其中46个在RA患者中富集,而只有5个消费者在对照中富集,表明RA患者肠道中消耗丁酸菌的微生物组增强。对配对样品之间每个物种的代表性频率的更严格的测试确定了更严格的57种RA相关物种在RA相关组中,丁酸菌生产者和丁酸菌消费者的总丰度也分别显着下降和显着增加,这表明RA中存在明显的丁酸菌代谢紊乱。

 

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然后,研究使用准配对队列方法比较NORA队列中25例治疗初期ACPA阳性RA患者和15例治疗初期ACPA阴性RA患者,首先确定了92个ACPA相关物种,92人中有37人(40.2%)是丁酸代谢者。发现丁酸代谢物种的比例远高于它们在肠道宏基因组中的通常比例。此外,专家组中与ACPA相关的丁酸菌生产商和消费者与临床特征表现出截然相反的相关性。这些丁酸生产商和消费者的总丰度在ACPA之间也表现出显著差异(−) 和ACPA(+)患者。因此,基于上述观察结果和其他研究估的丁酸抗炎作用,将ACPA相关物种小组中的12个丁酸生产商和24个丁酸消费者定义为RA相关物种的核心小组。

 

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接下来,研究使用胶原诱导的关节炎(CIA)模型来研究体内丁酸菌是否可以对RA产生保护作用。与以正常食物喂养的对照CIA小鼠相比,补充丁酸菌显着增加了粪便和血液中的丁酸菌水平,伴有关节炎的总体发病率显著降低,关节炎症严重程度降低(P <0.05)和较轻的关节炎,其特征是缺乏骨破坏。

 

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与对照CIA小鼠相比,补充丁酸菌的小鼠IL-10水平显着升高以及血清IL-6和自身抗体水平显着降低。经过对T细胞的分析表明,丁酸菌补充剂显著增加了CD4CD25Foxp3 T的比例。此外,研究还发现B220CD4的比例显着下降,这些结果证实了肠丁酸菌在RA发展中的保护作用。

 

丁酸菌对于抑制CIA至关重要,因此,研究最终确定肠道丁酸菌暴露可以通过影响T细胞分化到止血来恢复免疫平衡并抑制局部自身免疫,例如肠道或远处的组织靶标,如关节炎。所有这些事实都表明,丁酸菌可以扑灭RA患者的炎症,并暗示未来的治疗应用。同时,丁酸菌抑制破骨细胞分化,加重RA的关节畸形。因此,数据证明了丁酸菌在防止关节畸形方面的多重效率,与先前研究的结果一致。

 

最后,科研人员还表示,RA患者的宏基因组学和代谢分析共同确定了与ACPA状态和关节畸形结局机制相关的常见丁酸菌代谢物种组合,这支持微生物衍生的肠道丁酸菌在RA全身免疫调节中的保护作用。这些发现也为未来关于操纵肠道丁酸菌代谢的临床研究提供了强有力的理由,以通过饮食或基于微生物组的治疗来改善RA患者的治疗。

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