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9+纯生信肿瘤微环境TMErisk生信模型,看完你也可以轻松复现

生信精讲 管理员 313℃ 0评论
9+纯生信肿瘤微环境TMErisk生信模型,看完你也可以轻松复现插图

今天给同学们分享一篇关于用肿瘤微环境(TME)风险评分来预测肺腺癌(LUAD)患者的总体生存率(OS)研究的生信文章 “A risk model developed based on tumor microenvironment predicts overall survival and associates with tumor immunity of patients with lung adenocarcinoma” ,这篇文章于今年7月份发表在Oncogene 杂志上。影响因子为9.867。因此,作者构建了一个TMErisk模型来预测LUAD患者的OS。在功能上,TMErisk评分与LUAD患者的免疫应答有关。验证数据集中的良好性能表明其在使用方面的稳健和广阔的前景。

1.免疫/基质评分的计算及其与患者临床特征的相关性

TCGA数据库中总共有510名LUAD患者被纳入作者的研究,以计算免疫和基质评分。这些患者的基质评分范围为−1779.3至2106.9,免疫评分范围为−932.6至3449.2。免疫和基质评分在正常/肿瘤组织、女性/男性患者和吸烟者/非吸烟者中具有显著的分布。较高的免疫评分与T、N、M分期相关,而较高的基质评分与较低的M分期相关。KM生存分析和Cox回归分析表明,免疫和基质评分较高的患者比免疫和基质评分较低的患者有更有利的OS。此外,免疫和基质评分与CP和ESTIMATE算法推断的肿瘤显著相关,具有强烈的负相关性。构建不同OS组之间的TMErisk评分,火山图显示与免疫评分相关的1366个差异基因和与基质评分相关的1500差异基因(图1A,B)。在WGCNA中,选择12作为最佳软阈值。根据WGCNA结果,共识别出22个共表达基因模块(灰色模块除外,其中基因未共表达)(图1C)。棕褐色、浅绿色、红色、紫色和棕色模块与基质评分密切相关,而皇家蓝、深绿色、棕色和绿色模块与免疫评分密切相关(图1D)。Venn图显示差异基因的数量及其与强TME相关基因模块的交叉;这些基因进一步输入LASSO-Cox回归分析(图1E)。CCR2、CX3CR1、SERPINE1、LOX、OR7E47P和RUBCNL(也称为C13orf18)选自基质相关基因,而CCL3L1、CCR2、CD101(也称为IGSF2)、CD200R1、CD74、GBP1、HLA-DQB1-AS1、IRF1、RAC2、RUBCNL和STAP1选自免疫相关基因(图1E)。在TCGA数据库KM生存分析中分别评估了16个基因的预后价值。根据作者的筛选标准,将RUBCNL、LOX、OR7E47P、CX3CR1、SERPINE1、CCR2、GBP1、IRF1、STAP1和CD200R1纳入逐步回归分析。由LOX、OR7E47P、SERPINE1、CX3CR1、GBP1、IRF1、STAP1和CD200R1组成的模型具有最小AIC值(AIC=1858.92)。

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图1 TME相关基因的筛选

2.TMErisk评分的生存分析

作者首先调查了不同性别、吸烟状况和T、N、M分期患者的TMErisk评分分布。作者发现有吸烟史和T、N、M分期的患者有较高的TMErisk评分(图2A)。单变量和多变量Cox回归分析用于检验TMErisk对预后影响的意义。TMErisk得分越高,表明六个数据集中的预后越差;在调整年龄、性别、表现评分、吸烟史、放射治疗、药物治疗和TNM分期后,TMErisk评分被确定为TCGA和四个GEO(GSE30219、GSE30210、GSE37745和GSE81089)(图2B)数据集中OS的独立风险因素。同时,AUC表明,TMErisk评分在预测TCGA和GEO数据集中LUAD患者的OS方面具有相当大的价值(图2C)。如图2D所示,TMErisk在TCGA和GSE30219数据集中的C统计显著高于TNM阶段,在其他3个数据集中的C统计相当。同样值得注意的是,TMErisk和TNM的结合可以显著促进C统计在预测TCGA和四个GEO数据集中的OS(图2D)。

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图2 TMErisk评分预后价值的评估和验证

3.TMErisk与LUAD免疫特征相关

为了探索导致低TMErisk组和高TMErisk组之间不同结果的潜在机制,作者用GO和KEGG基因组的结果进行GSEA分析。图3A显示了富集评分(NES)>1且FDR值<0.05的显著富集通路。参与细胞周期,DNA修复,Wnt和NF-κB信号的基因组在高TMErisk组中富集,而与免疫细胞迁移和增殖,免疫应答,炎症反应,趋化因子和JAK/STAT信号相关的基因组在低TMErisk组中富集。此外,高TMErisk组的免疫和基质评分显著降低,而肿瘤纯更高(图3B)。作者还研究了24个HLA家族基因和48个免疫检查点在高和低TMErisk组之间的基因表达。根据Wilcoxon检验,在高TMErisk组中20个HLA家族基因和33个免疫检查点被显著调节(图3C)。作者的分析还显示,TMErisk评分(作为连续变量)与16个HLA基因和28个免疫检查点(包括HLA-DRA,CTLA-4,BTLA,B7-H3和VISTA)的表达显著相关(图3C)。还研究了TIMER,CIBERSORT和xCell在低和高TMErisk组之间推断的浸润性免疫细胞的分布(图4)。作者的研究结果表明,高TMErisk组大部分免疫和基质细胞减少。然而,常见的淋巴细胞,T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)细胞在该组中浸润更多(图4)。还应该注意的是,低TMErisk组患者的M2巨噬细胞/(M2巨噬细胞+M1巨噬细胞)比例较高,表明低TMErisk组患者倾向于呈现M2表型。同时,作者没有观察到两组之间Th2/(Th1+Th2)的显著差异。

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图3 TMErisk的富集分析与HLA家族基因/免疫检查点表达之间的相关性

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图4 TMErisk高低风险组中免疫和基质细胞浸润

4. 高TMErisk组和低TMErisk组LUAD患者的突变状态

为了研究LUAD中与TMErisk相关的机制,还分析了来自TCGA数据库的体细胞突变。当比较低TMErisk组和高TMErisk组之间的突变频率时,在高TMErisk组中观察到更多的体细胞突变,包括非同义和同义突变(图5A)。同时,maftools分析结果显示,高风险组LUAD患者中19个基因突变频率更高,包括TP53,ASTN1,RYR2,XIRP2,LRP1B,CSMD1,RYR3,PCDH15,TTN,KEAP1,ADAMTS12,ERICH3,DMD,CDH10,SI,SYNE1,NRXN1,CACNA1E和COL11A1(图5B)。此外,在这些基因的突变中观察到显著的相关性(图5C)。有趣的是,KEAP1,KRAS,STK11,PBRM1和SMARCA4的共突变和单突变表明对免疫治疗的反应较差,在高TMErisk组(55.3%)中显著高于低TMErisk组(42.3%)。(P<0.05,图5D)。同时,作者在高TMErisk组(23.5%)中观察到比在低TMErisk(15.9%)中更多的TP53截短突变(P<0.05,图5E)。

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图5 TMErisk与肿瘤突变状态有关

5. TMErisk预测治疗益处

为了找到TMErisk作为预测LUAD患者对药物(包括化疗,靶向治疗和免疫治疗)反应的生物标志物的效力,作者推测了TCGA-LUAD患者中138种药物的IC50值。作者发现低TMErisk组患者可能对乙胺嘧啶,拉帕替尼,吉西他滨等更敏感,而高TMErisk组患者可能对索拉非尼,紫杉醇,多西紫杉醇等更敏感。就免疫治疗的反应而言,低TMErisk组患者的TIDE评分较低,IPS较高,表明低TMErisk组患者可能对免疫治疗反应更好。

小结

在本研究中,作者开发了基于免疫和基质评分的风险评分系统(TMErisk),并对其性能进行了外部验证。作者的研究结果表明,TMErisk是一个独立的预后因素,对预测LUAD患者的OS有相当大的影响。与低TMErisk组患者相比,高TMErisk组患者的免疫和基质细胞浸润水平较低,免疫原性较低,肿瘤纯度较高,体细胞突变状态较高。此外,一些负面影响免疫治疗反应的基因突变在高TMErisk组中富集。最后,考虑到评分和IPS在高和低TMErisk组中的分布,TMErisk可能是预测免疫治疗反应的潜在生物标志物。对TMErisk分析思路感兴趣的老师,欢迎扫码咨询。

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