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7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?

生信精讲 管理员 134℃ 0评论

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图今天跟大家分享的是2020年9月发表在Mol Ther Nucleic Acids杂志(IF=7.032)上的一篇文章:”Comprehensive Analysis of the PD-L1 and Immune Infiltrates of m6A RNA Methylation Regulators in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma”。在文章中作者建立了基于m6A甲基化的聚类亚型和风险模型,并通过外部数据集验证,发现风险评分与HNSCC患者的免疫细胞浸润水平显着相关,为HNSCC免疫疗法策略提供新的观点。

Comprehensive Analysis of the PD-L1 and Immune Infiltrates of m6A RNA Methylation Regulators in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

头颈部鳞状细胞癌中PD-L1和m6A甲基化调节基因的免疫浸润综合分析

一、研究背景

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是人类第六大最常见的恶性肿瘤,超过50%的HNSCC确诊患者时处于晚期。m6A甲基化的表观遗传修饰通过调节相关癌基因或抑癌基因的mRNA表达水平来影响肿瘤的发展。PD-1是一种重要的免疫抑制分子,与程序性死亡配体结合,抑制T细胞活化。肿瘤中m6A甲基化水平主要取决于m6A甲基化调节因子的表达。当前尚未在HNSCC中分析m6A甲基化调节因子的预后作用,因此,通过探讨m6A甲基化的聚类亚型和风险模型对于HNSCC的预后预测价值,有助于HNSCC的治疗管理。

二、结果解读

1、HNSCC中m6A甲基化基因表达上调

为评估HNSCC进展中m6A调节因子的生物学功能,作者在TCGA数据库下载了HNSCC及对应癌旁组织的表达谱数据集,并分析m6A调节基因的表达差异。结果表明,在HNSCC和正常组织中m6A调节基因的表达水平上调明显。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图1

图1 TCGA队列中HNSCC中m6A甲基化调节基因表达上调

2、不同分组的临床病理特征和生存差异性

根据m6A调节子的表达水平,通过一致性聚类将499例HNSCC患者被分为两个亚型,分别为cluster1(m6A相关基因表达上调)和cluster2(m6A相关基因表达下调)。结果显示,cluster2的免疫评分高于cluster1,且总体生存期和无病生存期均比cluster1的生存期更长。使用主成分分析方法进一步分析了两种亚型之间的基因表达模式,两种亚型能较好的区分。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图2

图2 HNSCC不同分组的临床病理特征和生存差异

3、PD-L1与m 6 A RNA聚类亚型的关联分析

我们评估了两种亚型的差异表达以及PD-L1与m6A甲基化调控基因之间的关系。结果表示,与正常邻近组织相比,HNSCC组织中PD-L1的表达水平上调。此外,PD-L1在cluster2中的表达水平明显高于在cluster1中的表达水平。在TCGA队列中,PD-L1的表达与METTL3,RBM15,WTAP,HNRNPC,YTHDC2和YTHDF3的表达水平显着正相关,而与KIAA1429,YTHDF1和FTO的表达水平则显着负相关。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图3

图3 PD-L1与m6A甲基化调节基因之间的关系

4、基于m6A相关基因的HNSCC亚型分类的免疫细胞浸润分析

两个亚组之间的免疫评分具有显著差异,免疫评分较高的cluster2的预后要好于cluster1的。两个亚组之间22种免疫细胞类型的比例也不同。Cluster1显示出较高的CD4原始T细胞,CD4记忆T细胞和嗜酸性粒细胞的浸润水平。为阐明导致两个亚组之间免疫微环境之间差异的调控机制,作者进行了基因集富集分析,结果表明,PI3K/AKT/mTOR信号通路可能与cluster1 / 2的免疫微环境差异有关。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图4

图4 两个亚型之间的免疫细胞浸润情况

作者进一步基于“Erasers”FTO和ALKBH5进行了聚类,生存分析结果表明cluster1比cluster2有更长的生存期,进一步证实了m6A相关基因对HNSCC肿瘤微环境具有显著影响。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图5

图5 去甲基化酶聚类相关亚型之间生存和免疫细胞浸润的差异

5、m6A甲基化基因预后模型的构建和验证

作者将499例患者按7:3的比例随机分为TCGA训练队列(351例)和验证队列(148例),低风险组的OS显著高于高风险组的OS。七个m6A调节剂的标记物对HNSCC患者的预后具有良好的区分性能。这些结果表明,基于七个风险特征风险模型可以准确预测HNSCC患者的预后。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图6

图6 m6A甲基化调节因子预后模型的构建和验证

6、HNSCC肿瘤分期、免疫评分和风险评分之间的关系

热图结果显示,风险评分随着肿瘤分期的增加而增加。此外,与低免疫评分组相比,高免疫评分组的风险评分较低。这些结果表明,HNSCC患者的风险评分与聚类亚型、肿瘤分期以及免疫评分显着相关。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图7

图7 不同组临床病理特征和免疫评分相关的预后风险评分

研究进一步通过GEO(GSE65858)外部数据集来探讨模型的稳定性。结果表明,高风险组患者预后较差(p =0.0025),且ROC曲线均在0.85以上。此外,低风险组患者的免疫评分亦较高。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图8

图8 外部数据集验证m6A调节基因风险模型

高风险和低风险组的放疗患者的生存期均较未接受放疗者要长,但是高风险组患者接受放疗的获益更多。在高风险组中,接受放疗的患者比未接受放射治疗的患者具有更长的生存期,因此,高风险组患者比低风险组患者更有可能对放疗收益。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图9

图9 HNSCC患者风险评分和放疗之间的关系

7、m6A调节基因风险评分与免疫细胞浸润的关系

作者分析了六种免疫细胞类型的风险评分与浸润水平之间的关系,结果显示,风险评分与B细胞,CD4 + T细胞和CD8 + T细胞的浸润水平存在显着的负相关性,而风险评分与中性粒细胞,巨噬细胞和树突状细胞的浸润水平呈显著正相关。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图10

图10 免疫细胞与风险评分的相关性

基于TIMER数据库,作者进一步分析了m6A调节因子的体细胞拷贝数变异对免疫细胞浸润的影响,结果显示,m6A调节基因相关的CNV(包括臂水平缺失和臂水平增益)显著影响HNSCC中B细胞,CD4 + T细胞,CD8 + T细胞,嗜中性粒细胞,巨噬细胞和树突状细胞的浸润水平。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图11

图11 m6A调节因子相关遗传改变对免疫细胞浸润的影响

三、小结:

本研究全面地评估了m6A调节基因在HNSCC的预后价值,通过共识聚类确定了两种HNSCC亚型,并基于七个m6A相关基因构建了预后模型,发现风险评分与HNSCC患者的免疫细胞浸润水平显着相关。该研究证明了HNSCC中m6A相关基因的表达调控模式,预后价值以及对免疫微环境的影响,为改善HNSCC对免疫治疗的反应提供了新观点。本团队在预后模型构建方面具有较强的理论和实战经验,优先选取2个以上外部数据集用于模型验证,并联合多组学数据描述预后模型影响肿瘤进展的潜在机制。对7+模型有想法的小伙伴欢迎咨询。

7+纯生信肿瘤生信预后模型,约吗?插图12
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