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IF =4.655|免疫联合缺氧的生信预后模型构建

生信精讲 管理员 159℃ 0评论

IF =4.655|免疫联合缺氧的生信预后模型构建插图今天和大家分享的是2020年11月份发表在Journal of Hepatocellular Carcino杂志上的一篇文章(IF=4.655),“Development and Verification of the Hypoxia-Related and Immune-Associated Prognosis Signature for Hepatocellular Carcinoma”。文章中作者使用ssGSEA和t-SNE算法评估免疫和低氧状态,根据ssGSEA打分将患者分为两个免疫分组,使用Cox回归分析和LASSO算法鉴定预后相关的基因,建立缺氧和免疫相关的基因特征,通过ICGC队列进行外部验证。

Development and Verification of the Hypoxia-Related and Immune-Associated Prognosis Signature for Hepatocellular Carcinoma

肝细胞癌缺氧和免疫的预后特征的开发和验证

一、研究背景

肝癌(HCC)是世界癌症的第四大死亡原因。由于无法轻易检出HCC患者的症状,因此在诊断时超过 80%的患者通常无法得到及时有效的治疗。越来越多的证据发现缺氧直接或间接参与肝癌微环境,但确切机制尚未说明。因此通过系统性构建新的预后标志物,将缺氧和免疫状态纳入现有的临床病理特征和分期系统以改善HCC的预后管理。

二、研究思路

IF =4.655|免疫联合缺氧的生信预后模型构建插图1

三、结果解读

1.肝癌的缺氧状态和相关的DEG

基于MSigDB 6.0数据库通过非线性降维算法t –SNE共确定了三个聚类分组,分别将169、164和41例病例分为三个组。在生存期比较中,在这三个亚组之间检测到显着差异。先前的研究已经证实,低氧导致HCC患者的预后不良。在这些亚组中,Cluster 3的患者的OS最好,而Cluster 1的患者预后最差,这表明Cluster1和Cluster3可能分别处于最高和最低的缺氧状态。此外,通过limma分析识别高氧和低氧低组之间的总共1798个DEGs,其中1532个上调,而266个下调。

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图1 鉴定缺氧状态和缺氧相关差异表达基因(DEGs)

2.肝癌的免疫状态和相关DEG

作者通过量化29个免疫相关基因以及相应的途径,得到癌症样本中免疫特征的活性和丰度ssGSEA分数,将TCGA数据库中的HCC样本表现出不同的活动性和免疫细胞丰度,按等级分为高,中,低免疫组。ESTIMATE方法用于计算基质评分和免疫评分,通过比较高免疫组和低免疫组的基因表达获得了免疫相关1233个DEG。

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图2 癌症基因组图谱(TCGA)患者的免疫状态分析

3.风险评分模型的构建和预测能力评估

作者筛选出320个缺氧和免疫相关共有的差异表达基因。通过单因素和多因素Cox回归分析结合LASSO分析共得到13个预后相关基因并构建预后特征,将HCC患者分为高风险和低风险组。根据Kaplan-Meier(KM)分析,高风险患者的OS显着降低。此外,TCGA HCC队列和ICGC HCC队列的曲线下面积(AUC)值分别为0.823和0.717。

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图3 Cox回归分析和LASSO分析构建预后模型

为了更好地探索缺氧和免疫相关基因在预后中的意义,进行了单因素和多因素分析,结果表明,风险评分值可能是预测HCC队列预后的独立危险因素。

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表1 TCGA队列中总体生存率相关的临床病理特征的单因素和多因素Cox回归分析

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表2 ICGC队列中总体生存率相关的临床病理特征的单因素和多因素Cox回归分析

4.预后与临床病理特征的关系

TCGA HCC队列纳入216例信息完整的病例,基于构建的风险评分值显示评分与肿瘤分级和性别显着相关。ICGC HCC队列总共收集了203例患者,这些患者具有年龄,性别,临床分期,门静脉侵袭,肝炎病毒感染,胆管侵袭,静脉侵袭和肝纤维化的完整数据。结果表明,风险评分值明显与临床分期,静脉侵袭有关。

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图4 TCGA、ICGC HCC队列中风险评分与临床病理特征的相关性

5.在高风险和低风险TCGA队列中评估低氧状态

作者选择了六个缺氧相关基因集进行分析GSEA分析,研究表明,低氧状态与HCC的上皮-间质转化(EMT)有关。随后调查Twist家族BHLH转录因子1(TWIST-1),HIF-1α,HIF-2α,SNAI1,以及EMT标志物基因如CDH1和CDH2的表达量。结果表明,高风险组的上述所有基因的表达均显着增加。

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图5 与缺氧相关的GSEA基因集的富集分析

6.高风险和低风险TCGA HCC人群之间免疫细胞浸润程度的差异

巨噬细胞,中性粒细胞和树突状细胞含量与风险评分显着正相关。CD8 + T细胞,CD4 + T细胞和B细胞也显示出与风险评分的弱相关关系。

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图6缺氧和免疫相关的预后模型与六种免疫细胞的浸润量间的Pearson相关

常见免疫检查点表达结果表明,高风险患者TIGIT,PD-L1, PD-1,LAG3,TIM-3以及CTLA-4均显著增高(P < 0.05)。高风险患者主要富集途径包括T细胞分化,T细胞信号传导途径,免疫系统过程等。

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图7 TCGA、HCC队列的高风险和低风险组中不同免疫状态

四、小结

作者基于LASSO分析筛选出13个缺氧和免疫相关基因,构建并验证了相关的预后模型。与低风险患者相比,高风险组患者有严重的缺氧状态,较高的免疫检查点表达(如PD-L1)和不同的免疫细胞浸润状态。对于其他不同状态下(如血管生成、肿瘤干性、自噬等)的联合分析模型,感兴趣的小伙伴也可以与我们联系。

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